Enim mõjutas Setomaa arengut 1920.–1930. aastatel Tartu rahuleping, mis sõlmiti 2. veebruaril 1920. Sellega määrati piir Eesti ja Nõukogude Venemaa vahel. Setode asualad koos lõuna ja ida pool olevate vene küladega hakkasid kuuluma Eesti Vabariigi koosseisu. Moodustati 11 vallaga Petseri maakond. 28.12.1922 seisuga oli maakonnas 60 848 elanikku, kellest eestlasi oli 19 421, sealhulgas setosid 15 083. Sõjaeelse Eesti Vabariigi ajal (1922. aasta andmetel) oli Petserimaa Eestis esikohal nii rahvastiku tiheduse (32,2 in/km2) kui ka perekonna suuruse (keskmiselt 5,7 inimest) põhjal.
Suurimad muutused toimusid setode elukorralduses 1920. aastate alguses:
1. 21.06.1921 võttis Eesti Vabariigi valitsus vastu määruse perekonnanimede panemiseks Petserimaa ja Narvataguste alade elanikele. Setod said omale eestipärased perekonnanimed 1921. aasta sügisel.
2. Aastatel 1923–1927 jagati Setomaal kruntidesse endised külade ühismaad, mis kindla aja tagant talude vahel vastavalt inimeste arvule ümber jaotati. Selle tulemusena hakkas lagunema vana külakogukondadel põhinev asustuspilt ja elukorraldus. Tekkisid eraldiseisvad talud. Siiski jätkus külades traditsiooniline eluviis.
3. Kiiresti levis kooliharidus ja avati arvukalt eestikeelseid algkoole. Ka venekeelne elanikkond hakkas järk-järgult saama eestikeelset kooliharidust.
4. Setomaa õigeusukogudused moodustasid omaette praostkonna. Laura, Petseri luteri ja Luhamaa õigeusu kogudused hakkasid kuuluma Võru praostkonna alla. Kogu Setomaa rahvastikust olid umbes 90% õigeusklikud ja 10% luterlased.
1920.–1930. aastate märksõnadeks Setomaal olid eestistamine ja eestistumine. Eesti Vabariik kui rahvusriik soodustas setode „kui eestlastest kaua lahus olnud ja mahajäänud maanurga elanike“ eestlasteks saamist. Toimusid I ja II Setu kongress, kus peamised teemad oli setode keeleline ja kultuuriline integreerumine Eestiga. Asutati palju seltse, laulukoore, propageeriti spordi- ja muud ühistegevust. 1922. aastal toimus laulupidude eeskujul Petseri rahvalaulikute pidu, hilisematel Petseri laulupäevadel oli kohalikul leelol juba minimaalne osa. Setode eestistamine oli osa riiklikust poliitikast.
Olulist rolli muutustes mängis maakonnakeskuse Petseri areng, kuhu kerkis palju uusi, modernseid ehitisi: näiteks pangahoone, gümnaasium, kaitseliidu maja. Märgatavalt tõusis eestlaste arv Petseri linnas. Eestlaste osakaalu kasvatas ka suurte sõjaväelaagrite asutamine: rajati Põhjalaager Värska ja Lõunalaager Petseri lähedale.
Vene asustusega ja Laura ümbruse läti asustusega külasid mõjutasid nimetatud muudatused vähem ning seal säilisid rahvuslik identiteet ja traditsioonid paremini kui seto külades.
